Główny bohater - Michael Scofield, grany przez Wentwortha Millera, wrócił za kratki, ale tym razem trafił do dużo brutalniejszego, panamskiego więzienia o nazwie Sona, które w niczym nie przypomina amerykańskiego zakładu penitencjarnego, nawet tego o zaostrzonym rygorze. Kogo tam zamkną, nigdy nie wychodzi żywy. To jakby Michael już był trupem... Siedzą tu najgorsi kryminaliści i wiele wskazuje na to, że ktoś tak sławny i charyzmatyczny, jak Scofield też nie znalazł się w Panamie przypadkowo. Jego starszy brat, Lincoln Burrows (Dominic Purcell) na zewnątrz organizuje dla niego pomoc, ale czy zdoła go uratować? Nigdy dotąd nie było aż tak niebezpiecznie. Natomiast Michael, mimo własnej tragicznej sytuacji, bardziej przejmuje się losem swojej ukochanej, Sary. Nowy sezon, nowe dramaty i nowe twarze. Po wejściu do Sony - tego współczesnego piekła na ziemi - Michael przeżywa prawdziwy szok, ale szybko musi ochłonąć, by racjonalnie ocenić sytuację. Od razu wzbudza podejrzenie, a potem gniew Lechero (Robert Wisdom) - okrutnego bossa narkotykowego, który kontroluje życie współwięźniów. Są tu też trzej starzy znajomi Scofielda: Alex Mahone (William Fichtner) - upadły agent FBI, Brad Bellick (Wade Williams) - były strażnik w więzieniu Fox River i jednoręki pedofil winny wielu zabójstw - Theodore "T-Bag" Bagwell (Robert Knepper), który także wierzy, że Michael raz jeszcze opracuje genialny plan ucieczki, pomimo iż teraz to będzie znacznie trudniejsze i bardziej skomplikowane. Ale czy któremukolwiek z nich warto zaufać? Tymczasem Lincoln zostaje wciągnięty do współpracy przez równie piękną, co nieobliczalną kobietę - agentkę Susan B. Anthony (Jodi Lyn O'Keefe), na usługach tajemniczej Firmy. Ale, by spróbować wyrwać się z tego koszmaru, Michael musi przeżyć przynajmniej pierwszy dzień w Sonie, a zostaje podstępem wyzwany na pojedynek. Wśród wrzasków zmierza na główny dziedziniec więzienia, gdzie już czeka na niego seryjny zabójca. Żadnej broni i tylko jeden z nich wyjdzie z tego żywy. Co zrobi Michael, walcząc o przetrwanie? Czy uda mu się tylko siłą intelektu pokonać brutalną przemoc? Tego, co się teraz wydarzy, nawet on nie przewidział...